​Biografia 

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Nel 1953 la famiglia si trasferì a Milano per poi tornare a Roma, nel quartiere Talenti, dove Epifani terminò il liceo presso il liceo Orazio conseguendo la maturità classica nel 1969. Nel 1973 si laureò all'Università La Sapienza di Roma in filosofia con una tesi su Anna Kuliscioff e successivamente si iscrisse alla CGIL, dove lavorò come sindacalista. Nel 1974 diresse la Casa editrice della Confederazione, l'Esi, aumentando in maniera considerevole il suo prestigio all'interno della confederazione: nel giro di due anni approdò prima all'Ufficio sindacale, dove coordina le politiche contrattuali delle categorie, e poi all'Ufficio Industria della Confederazione.
Socialista, nel 1979 inizia la sua carriera di dirigente sindacale con l'incarico di segretario generale aggiunto della categoria dei lavoratori poligrafici e cartai. Nel 1990 entra nella segreteria confederale e nel 1993 sarà nominato segretario generale aggiunto da Bruno Trentin. È stato iscritto prima al Partito Socialista Italiano e, dopo la fine del PSI, al partito dei Democratici di Sinistra.
Vice di Sergio Cofferati dal 1994 al 2002, a seguito della conclusione del mandato di Cofferati, diviene Segretario Generale della CGIL, la più importante organizzazione sindacale italiana, primo socialista a guidarla dai tempi della sua ricostituzione nel 1944.
Il 16 ottobre 2010 Guglielmo Epifani pronuncia il suo ultimo discorso da segretario CGIL in Piazza San Giovanni, a Roma, in occasione della manifestazione della FIOM. Il 3 novembre 2010 gli succede alla guida Susanna Camusso, prima donna segretaria della CGIL.
Alle Elezioni politiche italiane del 2013 è candidato ed eletto alla Camera dei Deputati come capolista della lista PD nella circoscrizione Campania I. Componente della X commissione attività produttive, commercio e turismo, il 7 maggio 2013 ne è eletto presidente.
L'11 maggio 2013 è stato nominato segretario del PD, ricevendo dall'assemblea del partito 458 voti, pari all'85,8% dei voti validi, 534.